Projekt A1

Mechanismen der intestinalen Immunaktivierung bei RA – Konsequenzen für den klinischen Ausbruch

In der ersten Förderperiode konnten wir die Existenz eines Leaky Gut im präklinischen Stadium der Arthritis bei Mäusen und Menschen nachweisen. Darüber hinaus konnten wir direkte immunologische Folgen identifizieren, wenn Immunzellen aus dem Darm zu den Gelenken wandern.

Diese Erkenntnisse haben uns veranlasst, neue Behandlungsmöglichkeiten vorzuschlagen, um eine funktionelle Darmbarriere aufrechtzuerhalten indem der Zonulin-vermittelte Tight-Junction-Abbau in Epithelzellen blockiert wird. Diese therapeutische Intervention ist in greifbarer Nähe, da der Zonulin-Antagonist Larazotid bereits in klinischen Studien der Phase III zur Behandlung von Zöliakie eingesetzt wird. Mit dieser Blockierung wird ein neues Zeitfenster eröffnet, um in den frühen Beginn der rheumatoiden Arthritis (RA) einzugreifen. Hier gehen wir einen Schritt weiter und konzentrieren uns auf die Ereignisse, die die identifizierte Verletzung der Darmbarrierefunktion, die subklinische Darmentzündung und die anschließende Freisetzung des Effektormoleküls Zonulin durch Epithelzellen auslösen, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu entschlüsseln, die die zellulären und molekularen Reparaturreaktionen umgehen.

2019-2022 (1.Förderperiode): Signalwege, die die Darmbarriere und das Auftreten von Autoimmunität regulieren

In diesem Projekt möchten wir unsere komplementäre Erfahrung im Darm und den Gelenken nutzen, um den immunologischen Beitrag der Darmgelenksachse zur Manifestation früher Stadien von rheumatoider Arthritis zu entschlüsseln.

Wir konnten in vorangegangenen Arbeiten im Mausarthritismodell Collagen-induced Arthritis (CIA) zeigen, dass es gleichzeitig mit Einsetzen und zum Teil vor Ausbruch der Arthritis zu einer subklinischen Entzündung im Darm kommt und die Darmbarriere durchlässig wird (leaky gut). Die Behandlung mit natürlichen barrierefördernden Substanzen, wie z.B. die kurzkettige Fettsäure Butyrat oder der selektive Cannabinoid Rezeptor CB1 Agonist konnten den Ausbruch und Ausprägung der Entzündung verzögern bzw. vermindern. Daher planen wir zu untersuchen, wie Störungen der Darmbarriere und der Immunzelltransport zwischen den beiden Geweben die Entwicklung von RA beeinflussen und wie das Darmmikrobiom und seine Metabolite in diesen Prozess involviert sind. Wir vermuten, dass eine Entzündung im Darm dem Ausbruch von Arthritis bei Mäusen und Menschen vorangeht und dass das Darmimmunsystem ein Ort ist, an dem sich auto-reaktive Immunzellen anreichern, die anschließend zur Gelenkentzündung beitragen.