Projekt A2

Intestinaler Epithelzelltod als Modulator der intestinalen Dysbiose, systemische Autoimmunität und das Auftreten von Arthritis

In der ersten Förderperiode konnten wir zeigen, dass ein dysreguliertes Absterben von Darmepithelzellen durch eine veränderte Funktion von CASP8- oder HIF2α-Proteinen die Darmmikrobiota und in der Folge die Immunzellfunktionen lokal im Darm und in der Peripherie beeinflusst. Auf funktioneller Ebene konnten wir außerdem aufdecken, dass HIF-Proteine die Biologie der Tight Junctions und den epithelialen Zelltod stromaufwärts von Caspase-8 beeinflussen, wobei sie bei experimenteller Arthritis gegensätzliche Funktionen haben. Interessanterweise konnten wir außerdem feststellen, dass die epitheliale Nekroptose den Tryptophan-Stoffwechsel beeinflusst und dass die Zufuhr kurzkettiger Fettsäuren (SCFA) die Darmentzündung bei CASP8-defizienten Mäusen verbessert. Diese Daten deuten darauf hin, dass ein gezielter Eingriff in den Zelltod von Darmepithelzellen eine neue, vielversprechende therapeutische Option darstellen könnte, insbesondere in der Frühphase der Arthritis. In der zweiten Förderperiode wollen wir daher den Zusammenhang zwischen epithelialer Hypoxie-induzierter Nekroptose, SCFAs und Arthritis genauer untersuchen.

2019-2022 (1.Förderperiode):

Darmentzündungen und Dysbiose stehen mit Autoimmunerkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, in Zusammenhang. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind allerdings kaum verstanden. In diesem Projekt wollen wir die Verbindung zwischen dem intestinalen Eptihelmikrobiom und der Entstehung von Autoimmunität bzw. Gelenksentzündung charakterisieren. Wir werden im Speziellen den Zusammenhang zwischen dem epithelialen Zelltod im Darm und Entzündungen in den Gelenken untersuchen, da wir bereits zeigen konnten, dass sowohl Caspase 8 (bei Apoptose aktiviert) als auch Hypoxie-induzierte Faktoren (HIF (aktiviert bei intestinaler Entzündung aufgrund von Hypoxie)) einen wichtigen Einfluss auf das mukosale Immunsystem und die Zusammensetzung des Mikrobioms haben. Bisher unveröffentlichte Präliminardaten deuten zudem darauf hin, dass beide genannten
Faktoren zusätzlich die systemische Th-17 induzierte Autoimmunität und den Beginn der Arthritis steuern. Wir werden daher in diesem Ansatz versuchen zu verstehen, wie die oben genannten eptihelialen Faktoren die Entzündung über Th17 Zellen steuern können.