Projekt A3

Der Einfluss des mitochondrialen Lymphozyten-Stoffwechsels auf das Auftreten von rheumatoider Arthritis

Die Mechanismen, die das Fortschreiten der rheumatoiden Arthritis (RA) von den frühen präsymptomatischen Autoimmunstadien bis hin zur ausgewachsenen entzündlichen Erkrankung steuern, sind nach wie vor rätselhaft. In der vergangenen Förderperiode haben wir gezeigt, dass kleine endogene Stoffwechselprodukte wie Acetat sowie die energetische Umprogrammierung die Wirkung von T-Zellen und die Entwicklung von RA entscheidend beeinflussen. Obwohl die energetische Umprogrammierung und die metabolische Dysfunktion von T- und B-Zellen wahrscheinlich sowohl die Unterbrechung der Toleranz als auch das Auftreten von Entzündungen beeinflussen, sind die zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht vollständig geklärt, vor allem weil es an geeigneten Technologien fehlt. In dem vorgeschlagenen Projekt wollen wir daher die Kontrollpunkte, die die metabolische Umprogrammierung von T- und B-Zellen in der präklinischen Phase der RA steuern, mit neuen Methoden untersuchen, die es ermöglichen, ihren spezifischen Beitrag zum Ausbruch der RA zu untersuchen. Zu diesem Zweck werden wir neuartige Technologien einsetzen, die eine Hochdurchsatzbewertung des Stoffwechsels in einzelnen Zellen ermöglichen. Ein besonderer Schwerpunkt wird auf den Veränderungen des Stoffwechsels von B- und T-Zellen in den frühesten Stadien der experimentellen Arthritis bei Mäusen und der rheumatoiden Arthritis beim Menschen liegen. Im Anschluss an diese Experimente werden wir feststellen, ob und wie eine mitochondriale Dysfunktion die metabolische Funktion von T- und B-Zellen während des Übergangs von der präsymptomatischen zur entzündlichen Phase der Arthritis kontrolliert. Um dieses Ziel zu erreichen, werden eine spezifische mitochondriale Dysfunktion in T- und B-Zellen induzieren und beobachten, wie dies den Krankheitsverlauf beeinflusst. Zusammenfassend wird dieses Projekt einen translationalen Ansatz bieten, der frühe Veränderungen des Stoffwechsels aktivierter adaptiver Immunzellen bei Arthritis definiert und nach neuen Möglichkeiten für ein frühzeitiges präventives Eingreifen in das Fortschreiten der Krankheit sucht.

2019-2022 (1.Förderperiode): Immunmodulierende Eigenschaften von Ethanol Konsum während der Pathogenese der rheumatoiden Arthritis

Epidemiologische Daten zeigen, dass Alkoholkonsum vor dem Auftreten der rheumatoiden Arthritis (RA) schützt. Auch Tiermodelle belegen, dass Alkohol (EtOH)-Exposition die Inzidenz von experimentellen Autoimmunerkrankungen wie der Collagen-induzierten Arthritis (CIA) oder der experimentellen autoimmunen Enzephalomyelitis (EAE), ein Mausmodel für die Multiple Sklerose, signifikant reduziert.

Unsere vorläufigen Daten deuten darauf hin, dass EtOH die Interleukin 21 Produktion durch follikuläre T-Helferzellen (Tfh) im B-Zell Keimzentrum und somit die Affinitätsreifung von Autoantikörpern hemmt. Abbauprodukte von EtOH wie die kurzkettige Fettsäure Acetat, welche physiologischerweise durch Darm-Mikrobiota nach der Fermentation von Ballaststoffen sekretiert wird, scheinen diese Wirkung von EtOH auf Tfh zu mediieren. In unserem Projekt sollen die molekularen Mechanismen die der immun-modulierenden Wirkung von EtOH und seines Metaboliten Acetat zugrunde liegen, entschlüsselt und die Bedeutung für die humane RA untersucht werden.