Projekt B4

Metabolische und diätetische Kontrolle der Bildung von mesenchymalem Gewebe und Persistenz von Arthritis

Zelluläre und systemische Änderungen des Stoffwechsels haben dramatische Auswirkungen auf die Immunantwort und auf die Entstehung und den Ablauf von rheumatoider Arthritis (RA). In der ersten Förderperiode der FOR2886 haben wir gezeigt, dass metabolische Aktivierung synovialer Fibroblasten (SF) die Schwere und Länge von wiederholt auftretenden Artrhritisschüben erhöht („entzündliches Gewebspriming“). Unsere Vorarbeiten für die zweite Förderperiode weisen darauf hin, dass Ernährungsumstellungen, wie zum Beispiel Nahrungsergänzung mit kurzkettigen Fettsäuren oder Intervallfasten (IF), in Mäusen die Entwicklung von entzündlichem Gewebspriming unterdrücken. IF bewirkte in unseren präliminären Versuchen substantielle Änderungen sowohl des Serum-Metaboloms als auch der bioenergetisch-transkriptionellen Signatur von SF. Außerdem resultierte IF in signifikanten Änderungen der Zusammensetzung der Darmmikrobiota. Während der zweiten Förderperiode planen wir daher, die direkten und indirekten Mechanismen zu entschlüsseln, die dieser Neustrukturierung des systemischen und zellulären Stoffwechsels durch IF zugrunde liegen und die letztendlich die Abmilderung von Arthritis begünstigen. Längerfristig ist es unsere Vision, eine Diät zu entwickeln, die die Entstehung von Arthritis und das entzündliche Gewebspriming in präklinischen Mausmodellen vermindert. Die aus diesen Versuchen gewonnene Erkenntnisse wollen wir dann auf Patienten mit RA und anderen Formen entzündlicher Gelenkserkrankungen übertragen.

2019-2022 (1. Förderperiode): Immunmetabolische Kontrolle der Aktivierung synovialer Fibroblasten in der rheumatoiden Arthritis

Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine systemische und entzündliche Autoimmunerkrankung, welche primär durch eine destruktive Entzündung der Gelenke bzw. Arthritis gekennzeichnet ist. Die lokalen Faktoren, die zum Beginn der arthritischen Phase der RA beitragen sind weitgehend unklar. Unsere Vordaten aus Transkriptom- und Metabolom-Analysen deuten auf grundlegende metabolische Veränderungen in synovialen Fibroblasten (SF) hin, welche den Ausbruch der Arthritis begleiten. SF zeigen in der Frühphase der Arthritis einen erhöhten Glukoseverbrauch und vermehrte Laktatproduktion sowie eine Induktion von Genen, welche für eine aerobe Glykolyse („Warburg Effekt“) verantwortlich sind. Im beantragten Projekt sollen die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen untersucht und die Bedeutung dieser metabolischen Neuprogrammierung für den Ausbruch der Erkrankung beleuchtet werden. Im Besonderen ist ein möglicher kausaler Zusammenhang zwischen verändertem metabolischen und funktionellen Phänotyp der SF von Interesse.